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AG Zelluläre und Molekulare Biotechnologie
Die Arbeitsgruppe Zelluläre und Molekulare Biotechnologie unter der Leitung von Prof. Kristian M. Müller entwickelt biologische Moleküle und Zellen für klinische und industrielle Anwendungen. Methoden der Gentechnik, der Proteintechnologie und der Synthetischen Biologie werden kombiniert, um neue gerichtete Evolutionsansätze, Zellfabriken und Biopharmazeutika zu kreieren und der Anwendung zuzuführen. Diese verwendungsorientierten Ziele werden mit Grundlagenforschung begleitet, die bio-chemische und bio-physikalische Prinzipien in diesen komplexen Systemen aufdeckt.
Zurzeit bearbeitet die Arbeitsgruppe drei Themengebiete: i) rekombinante Adeno-assoziierte Viren für eine genbasierte Wirkstoffaktivierungstherapie bei Krebserkrankungen, ii) ortspezifisch modifizierte Antikörper für Antikörper-Wirkstoffkonjugate und iii) Selektionsmethoden und gerichtete Evolutionsstrategien.
Aufgrund eines zunehmenden molekularen Verständnisses von Krankheiten können biopharmazeutische Ansätze für eine effektive und nebenwirkungsarme Behandlung maßgeschneidert werden. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen Grundlagenforschung und Technologieentwicklung Hand in Hand vorangetrieben werden. Daher erforschen wir wie sich ausgehend von den Genen ein mehrkomponentiger biopharmazeutischer Wirkstoff, wie beispielsweise ein Virus-Partikel, zusammensetzt und analysieren, welche Interaktionsmuster auftreten bis ein gerichteter Wirkstoff, wie beispielsweise ein Antikörperkonjugat, an der richtigen Stelle in der Zelle ankommt. Zudem werden die isolierten Produkte zur Klärung der Struktur-Funktionsbeziehungen charakterisiert. Diese Erkenntnisse werden dann eingesetzt, um neue Produktionsstrategien zu entwickeln und die therapeutische Effektivität weiter zu steigern.
Im Kontext der rAAV konnte die Arbeitsgruppe zeigen, dass sich Fusionen von Antikörper-Mimetika mit Kapsidproteinen des AAV-2 eignen, einen Tropismus spezifisch für Tumorzellen zu erzielen. Mit derartigen rAAV Genfähren konnten Gene für Enzyme in Tumorzellen eingeschleust werden, die wenig toxische Wirkstoffvorstufen in tumorzellvernichtende Wirkstoffe umsetzen. Die Skalierung der rAAV Produktion erfolgt in Zusammenarbeit mit der Zellkulturtechnik (Prof. Noll, Bielefeld) und lokalen Biotechnologiefirmen.
Für die Antikörper-Wirkstoffkonjugate wird in Kooperation mit der Biochemie (Prof. Dierks, Bielefeld) und der organischen Chemie (Prof. Sewald, Bielefeld) ein bioorthogonaler chemoenzymatischer Ansatz untersucht. Hierbei werden kurze Peptidmotive gentechnisch in antikörperähnliche Konstrukte eingebaut, die von Enzymen (Formylglycin Generierende Enzyme / FGE) erkannt und modifiziert werden. Nachfolgend wird ein kleines Reportermolekül mit einem Wirkstoff gekoppelt. Diese Arbeiten verbinden die Spezifität eines Antikörpers mit der Toxizität kleiner Moleküle.